生物制品注册
2006年08月11日 发布

一、项目名称:生物制品注册

二、设定和实施许可的法律依据:

《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》及附件三
三、收费:按照计价格[1995]340号收取

四、申请人提交申请材料的分类及项目

第一部分 治疗用生物制品

  (一)、注册分类
  1、未在国内外上市销售的生物制品。
  2、单克隆抗体。
  3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。
  4、变态反应原制品。
  5、由人的、动物的组织或者体液提取的,或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。
  6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。
  7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。
  8、含未经批准菌种制备的微生态制品。
  9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品(包括氨基酸位点突变、缺失,因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰,对产物进行化学修饰等)。
  10、与已上市销售制品制备方法不同的制品(例如采用不同表达体系、宿主细胞等)。
  11、首次采用DNA重组技术制备的制品(例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等)。
  12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药,或者由局部用药改为全身给药的制品。
  13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。
  14、改变给药途径的生物制品(不包括上述12项)。
  15、已有国家药品标准的生物制品。

(二)申报资料项目
  (一)综述资料
  1、药品名称。
  2、证明性文件。
  3、立题目的与依据。
  4、研究结果总结及评价。
  5、药品说明书样稿、起草说明及参考文献。
  6、包装、标签设计样稿。
  (二)药学研究资料
  7、药学研究资料综述。
  8、生产用原材料研究资料:
  (1)生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料;
  (2)生产用细胞的来源、构建(或筛选)过程及鉴定等研究资料;
  (3)种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料;
  (4)生产用其它原材料的来源及质量标准。
  9、原液或原料生产工艺的研究资料,确定的理论和实验依据及验证资料。
  10、制剂处方及工艺的研究资料,辅料的来源和质量标准,及有关文献资料。
  11、质量研究资料及有关文献,包括参考品或者对照品的制备及标定, 以及与国内外已上市销售的同类产品比较的资料。
  12、临床试验申请用样品的制造和检定记录。
  13、制造和检定规程草案,附起草说明及检定方法验证资料。
  14、初步稳定性研究资料。
  15、直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
 (三)药理毒理研究资料
  16、药理毒理研究资料综述。
  17、主要药效学试验资料及文献资料。
  18、一般药理研究的试验资料及文献资料。
  19、急性毒性试验资料及文献资料。
  20、长期毒性试验资料及文献资料。
  21、动物药代动力学试验资料及文献资料。
  22、致突变试验资料及文献资料。
  23、生殖毒性试验资料及文献资料。
  24、致癌试验资料及文献资料。
  25、免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。
  26、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。
  27、复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。
  28、依赖性试验资料及文献资料。
 (四)临床试验资料
  29、国内外相关的临床试验资料综述。
  30、临床试验计划及研究方案草案。
  31、知情同意书草案。
  32、临床研究者手册及伦理委员会批准件。
  33、临床试验报告
 (五)其他
  34、临床前研究工作简要总结。
  35、临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准和药理毒理研究等方面的工作总结及试验研究资料。
  36、对审定的制造和检定规程的修改内容及修改依据。
  37、稳定性试验研究资料。
  38、连续3批试产品制造及检定记录。

第二部分 预防用生物制品

  (一)注册分类
  1、未在国内外上市销售的疫苗。
  2DNA疫苗。
  3、已上市销售疫苗变更新的佐剂,偶合疫苗变更新的载体。
  4、由非纯化或全细胞(细菌、病毒等)疫苗改为纯化或者组份疫苗。
  5、采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗(流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外)。
  6、已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。
  7、采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。
  8、与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。
  9、更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗;采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。
  10、改变灭活剂(方法)或者脱毒剂(方法)的疫苗。
  11、改变给药途径的疫苗。
  12、改变国内已上市销售疫苗的剂型,但不改变给药途径的疫苗。
  13、改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。
  14、扩大使用人群(增加年龄组)的疫苗。
  15、已有国家药品标准的疫苗。

  (二)申报资料项目
  1、综述资料。
  (1)新制品名称;
  (2)证明性文件;
  (3)选题目的和依据;
  (4)药品说明书样稿、起草说明及参考文献;
  (5)包装、标签设计样稿。
  2、研究结果总结及评价资料。
  3、生产用菌(毒)种研究资料。
  (1)来源和特性:生产用菌(毒)种的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史(包括分离、鉴定和减毒等),特性和型别、对细胞基质的适应性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力(或者毒性)及保护力试验等研究;
  (2)种子批:生产用菌(毒)种原始种子批、主代种子批、工作种子批建库的有关资料,包括各种子批的代次、制备、保存,对种子库进行全面检定,检定项目包括外源因子检测、鉴别试验、特性和型别、感染性滴度、抗原性、免疫原性等;主代种子批菌毒种还须进行基因序列测定;
  (3)传代稳定性:确定限定代次的研究资料,检定项目参见种子批的检定项目;
  (4)中国药品生物制品检定所对生产用工作种子批的检定报告。
  4、生产用细胞基质研究资料。
  (1)来源和特性:生产用细胞基质的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史(包括建立细胞系、鉴定和传代等),生物学特性、核型分析、外源因子检查及致肿瘤试验等研究;
  (2)细胞库:生产用细胞基质原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库建库的有关资料,包括各细胞库的代次、制备、保存,对细胞库进行全面检定,检定项目包括生物学特性、核型分析及外源因子检查等;
  (3)传代稳定性:确定使用的限定代次,检定项目参见细胞库的检定项目,并增加致肿瘤试验;
  (4)中国药品生物制品检定所对生产用细胞基质工作细胞库的检定报告;
  (5)培养液及添加成份的来源、质量标准等。涉及牛源性物质的,需按国家食品药品监督管理局的有关规定提供相应的资料。
  5、生产工艺研究资料。
  (1)疫苗原液生产工艺的研究:确定的理论和实验依据及验证资料。包括优化生产工艺的主要技术参数,细菌(或者病毒)的接种量、培养条件、发酵条件、灭活或者裂解工艺的条件、活性物质的提取和纯化、对人体有潜在毒性物质的去除、偶合疫苗中抗原与载体的活化、偶合和纯化工艺、联合疫苗中各活性成份的配比和抗原相容性研究资料等,提供投料量、各中间体以及终产品的收获量与质量等相关的研究资料;
  (2)制剂的处方和工艺,并提供确定依据;辅料的来源及质量标准。
  6、质量研究资料:生产工艺确定以后,根据多批试制产品的检定结果,用统计学方法分析确定。
  (1)联合疫苗、偶合疫苗和多价疫苗中各单组份的质量标准和检定结果;
  (2)检定方法的研究以及验证资料;
  (3)产品抗原性、免疫原性和动物试验保护性的分析资料;
4)生产过程中加入对人有潜在毒性的物质,应提供生产工艺去除效果的验证资料,制定产品中的限量标准并提供依据;
  (5)动物过敏试验研究资料;
  (6)与同类制品比较研究资料;
  (7)抗原组份、含量、分子量、纯度的测定,特异性鉴别,以及非有效成份含量(或者残留量)等的检测等;
  (8)动物安全性评价资料;
  (9)采用DNA重组技术生产的疫苗,应参照治疗用生物制品要求。
  7、制造及检定规程草案,附起草说明和相关文献。
  8、临床试验申请用样品的制造检定记录。
  9、初步稳定性试验资料。
  10、生产、研究和检定用实验动物合格证明。
  11、临床试验计划、研究方案及知情同意书草案。
  12、临床前研究工作总结。
  13、国内外相关的临床试验综述资料。
  14、临床试验总结报告,包括知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
  15、临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准等方面的工作总结及试验研究资料。
  16、确定疫苗保存条件和有效期的稳定性研究资料。
  17、对审定的制造和检定规程的修改内容及其修改依据。
  18、连续三批试产品的制造及检定记录。

以上申报材料具体要求详见www.sda.gov.cn《药品注册管理办法》附件二。

五、对申请资料的要求:
(一)申报资料的一般要求:
1
、申报资料按《药品注册管理办法》(国家食品药品监督管理局令第17)附件二规定的资料顺序编号,按编号分别装订,申报资料首页为申报资料目录。
2
、申报资料应使用A4纸打印,内容完整、清楚,不得涂改。
3
、资料封面应包含以下信息:药品名称、资料项目编号、项目名称、申请机构联系人姓名、电话、地址,试验资料完成机构名称、主要完成人、参加人、电话、原始资料保存地点。并须加盖各机构公章。
4
、资料按套装入档案袋,档案袋封面注明:申请分类、注册分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件、申请机构、联系人、电话。
5
、注册申请报送2套完整申请资料(其中至少1套为原件)和1套综述资料(可为复印件),各袋均应包含1份申请表。
6
、《药品注册申请表》:从国家食品药品监督管理局网站(www.sfda.gov.cn)下载,按要求填写后打印并保存,用于提交的申请表电子文件(*.RVT)与书面申请表的数据核对码必须一致,并一并提交。
(二)申报资料的具体要求:
1
、《药品注册申请表》
该表是申请人提出药品注册申请的基本文件,同时也是药监部门对该申请进行审批的依据,其填写必须准确、规范,并符合填表说明的要求。
1)注册分类
①新药注册分类详见《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)附件三。
②新药改剂型的注册申请,同品种已有受理的,按照《办法》第五十一条的规定,该申请应与已受理的同品种首家的注册分类一致。
2)申报阶段
除按照相关规定直接申报生产的情形外(如大小针互换),其他申请(包括自行要求免临床试验的),仍应选择临床试验阶段。
3)附加申请
①同时申请非处方药注册的,应当符合《办法》第一百一十九条(二)和(三)的规定,即:
a)
经国家食品药品监督管理局(以下简称国家局)确定的非处方药改变剂型。
b)
使用国家局确定的非处方药活性成份组成新的复方制剂。
② 申请减免临床试验:在药品注册申请表中的附加申请事项中选择减或者免临床试验,并在临床试验资料综述中阐明依据。
4)药品名称
① 化学药品的命名应当符合《中国药品通用名称》(国家药典委员会编)或国家药典委员会以其它方式确定的药品通用名称,新命名的复方制剂,应认真查询数据库,避免同名异方或同方异名的出现。
②提出新药注册申请的化学药品,可以在《药品注册申请表》填写拟申请使用的商品名称。
③品种的申报资格:必须根据规范的药品名称仔细查询有关数据库,全面了解有无申报限制,如新药临床公告、同品种已有生产或进口、药品专利等。对于药品行政保护品种或申请人认为对已有专利权不构成侵权的品种也应关注,并如实填报。
5)规格
申请注册的药品有多个规格的,应当根据提交资料是否独立成套确定规格项填写一个或多个规格:各规格独立成套的,一表一规格,各自发给受理号;各规格资料共用一套的,一表填入多个规格,只发给一个受理号。有多个包装规格的填写在一份申请表内。合剂、口服溶液、颗粒剂、软膏剂、滴眼剂、贴剂等非注射制剂,在制剂处方不改变时,其装量、尺寸等不同的,按照不同的包装规格管理,填写同一份申请表。
6)申请人
按照《办法》第六条的规定,境内药品注册申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构,因此申请人机构名称均应填写经合法登记的机构名称。
① 申请新药注册的,除简单改剂型、增加新适应症的以外,必须填写申请人机构2(新药证书申请人不得空缺)。与机构1一致的,也应再次填写;未取得相应生产范围《药品生产许可证》的药品生产企业,不得作为机构1填写。
②《药品注册申请表》中的注册地址应与其机构登记证明性文件(如营业执照、事业法人登记证等)中的住所一致,《药品注册申请表》中的生产地址应与《药品生产许可证》的该剂型生产地址一致。
7)申请机构签章
应当注明各申请机构的名称、公章、法定代表人签字、日期。需要由非法定代表人签名的,应当由法定代表人授权的负责人签名,并提供委托签字授权书原件。申请机构加盖的公章须与其机构名称完全一致。
8)其他
《药品注册申请表》各页的数据核对码必须一致,并须与提交的电子申请表一致,加盖申请人骑缝章。
2
、证明性文件
1)申请人资格证明文件
① 药品生产企业:有效的《药品生产许可证》、营业执照及其变更记录页、《药品GMP认证证书》,均为复印件。注意核对名称、地址、效期、生产范围。对新开办企业或新车间,应取得相应生产范围的《药品生产许可证》后方可申报生产,填写《药品注册申请表》中的机构1,否则只能申请新药证书。
② 新药证书申请人:有效的营业执照、事业单位法人证书及其变更记录页等由登记管理机关依法出具的登记证明,可为复印件。
申报特殊品种(如青霉素类、头孢类、化学合成激素类、抗肿瘤类等)制剂生产的,《药品生产许可证》生产范围应有相应的剂型范围,并注明与申报品种一致的药品类别,《药品GMP证书》的剂型生产范围应与生产许可证一致;新开办企业、新建车间或新增剂型的,在取得载明相应生产范围的《药品生产许可证》后方可申报生产。
2)专利及其权属状态
申请人必须提供有关该药品的专利查询情况,以证明该申请不涉及侵犯他人已有的专利权。对查到他人在中国有专利的,应详细说明有关情况,解释不侵权的理由。不论是否自身有中国专利,都应当提供相关查询情况,并保证不侵犯他人专利权,承诺对可能的侵权后果承担全部责任。
3)特殊药品(麻醉药品、精神药品、放射性药品)
需提供由国家局药品安全监管司发给的立项批件的复印件。
4)药包材注册证明文件
直接接触药品的包装材料和容器《药品包装材料和容器注册证》复印件或《进口药品包装材料和容器注册证》复印件。该药包材尚未批准注册的,应提供注册受理通知单。应注意不得使用天然胶塞,不得使用安瓿装粉针剂。
5)委托试验
应提供申请人与被委托机构的合同书,并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。
6)商标查询单或商标注册证
商标注册受理通知书不能作为申请商品名的依据。
7)证明性文件变更
提供的证明性文件发生变更的,应提供批准变更的证明。
8)原料药的合法来源
①直接向原料药生产企业购买已取得药品批准文号原料药的,需提供下列文件:
a)
原料药生产企业的合法登记文件:《药品生产许可证》、《药品GMP证书》、营业执照。
b)
原料药的批准证明文件:如《药品注册批件》、《药品注册证》、统一换发药品批准文号的文件等。
c)
原料药的质量标准及原料药出厂检验报告(检验标准应与提供的标准一致)。
d)
购货发票:原料药如属赠送的,应提供原料药生产企业出具的相关证明。
e)
购销合同或供货协议复印件。
②申请人向原料药经销单位购买原料药的,除需提供上述文件以外,还需提供经销商与原料药生产企业的供货协议复印件,并应注意有无对销售对象的特别限制。
③使用进口原料药的,应提供以下文件:
a)
进口原料药供货商合法登记证明文件:营业执照和《药品经营许可证》复印件。
b)
《进口药品注册证》或《医药产品注册证》复印件。
c)
口岸药检所的进口检验报告书复印件。应注意检验报告书中的注册证号与《进口药品注册证》或《医药产品注册证》一致。
d)
购货发票复印件:发票日期和购买数量与现场核查报告的日期和试制量不能出现矛盾。
e)
购销合同或供货协议复印件。
f)
报验单位与进口原料药供货商不一致的,还需提供进口报验单位与进口原料药供货商之间的供货协议复印件。
注:直接从国外进口原料药的制剂注册申请人,除应提供上述文件b)、c)外,应提供申请原料药进口注册的受理通知书复印件。
  六、许可程序:
  (一)受理:
  申请人向省局受理部门提出申请,按照本《须知》第六条所列目录提交申请材料,工作人员按照《药品注册管理办法》附件二:化学药品注册分类及申报资料要求对申请材料进行形式审查。申请事项依法不需要取得行政许可的,应当即时告知申请人不受理;申请事项依法不属于本行政机关职权范围的,应当即时作出不予受理的决定,并告知申请人向有关行政机关申请;申请材料存在可以当场更正的错误的,应当允许申请人当场更正;申请材料不齐全或者不符合法定形式的,应当当场或者在五日内一次告知申请人需要补正的全部内容,逾期不告知的,自收到申请材料之日起即为受理;申请事项属于本行政机关职权范围,申请材料齐全、符合法定形式,或者申请人按照本行政机关的要求提交全部补正申请材料的,应当受理行政许可申请。
  (二)省局审查与申请资料移送:
  省级食品药品监督管理局自申请受理之日起5日内组织对生产情况和条件进行现场核查;抽取连续3个生产批号的样品,并向药品检验所发出注册检验通知。并在30日内完成现场核查、抽取样品、通知药品检验所进行注册检验、将审查意见及核查报告连同申请人的申报资料一并报送国家食品药品监督管理局等工作,同时将审查意见通知申请人。
  (三)药品注册检验:
  药品注册检验与技术审评并列进行。
  药品检验所在接到注册检验通知和样品后,应当在30日内完成检验,出具药品注册检验报告,并报送国家食品药品监督管理局,同时抄送通知其检验的省级食品药品监督管理部门和申请人。特殊药品和疫苗类制品的注册检验可以在60日内完成。
  按照《药品注册管理办法》第三十二条规定,必须在指定的药品检验所进行的临床试验用样品检验,按照前两款时限的要求执行。
  需要进行样品检验和药品标准复核的,药品检验所应当在60日内完成。特殊药品和疫苗类制品的样品检验和药品标准复核可以在90日内完成。

  (四)送达:
  省局收到国家局邮寄的行政许可决定后,5日内在省局网站上发布,若申请人10日内未领取批件,电话通知申请人。
七、承诺时限:
  自受理之日起,30日内完成现场核查、抽取样品、通知药品检验所进行注册检验、将审查意见和核查报告连同申请人的申报资料一并报送国家食品药品监督管理局等工作,同时将审查意见通知申请人。
  以上时限不包括申请人补正资料所需的时间。

八、实施机关:
  实施机关:国家食品药品监督管理局
  受理地点:河南省食品药品监督管理局行政事项受理厅

九、许可证件有效期与延续:
  国家食品药品监督管理局核发的药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期为5年。有效期届满,需要继续生产或者进口的,申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。

十、受理咨询与投诉机构:
咨询:河南省食品药品监督管理局药品注册处、行政事项受理厅

投诉:河南省食品药品监督管理局纪检监察室
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